Nació en Roma el 3 de enero de 1929 y murió el 30 de abril de 1989. Desde muy joven entró en la industria del cine, siendo asistente de dirección con el Ladrón de bicicletas, dirigida por Vittorio de Sica, en 1948. Trabajó en varias producciones, tan famosas como: Quo Vadis? (1951), Ben-Hur (1959) dirigida por William Wyler.
Su primera película como director fue El coloso de Rodas, dirigida en 1960. Y dos años más tarde sustituyó a Robert Aldrich en Sodoma y Gomorra.
El éxito de Leone llegó con la trilogía del dólar, el spagetthi western, género muy cultivado en los años sesenta y principios de los setenta. Creó a un icono del cine, Clint Eastwood, el hombre si nombre, con un poncho raído y un cigarrillo en los labios. Películas como El bueno, el feo y el malo y Por un puñado de dólares, fueron éxitos clamorosos. En la primera, Eastwood, de mirada imperturbable, formó pareja con Elli Wallach y Lee Van Cleef.
El ritmo lento de estas películas, la música de Ennio Morricone, fueron una verdadera eclosión de películas del mismo estilo, que imitaban a las originales. Rodadas en el desierto de Almería, Leone se convirtió en un director idóneo, para este tipo de películas donde la morosidad de las escenas no evitaba la tensión creciente entre los personajes, los duelos y las escenas muy bien rodadas.
Su testamento fílmico fue la hermosa Érase una vez en América, cuyo rodaje fue muy difícil y Leone, que padecía del corazón, sucumbió de un infarto, al terminar el rodaje.
Con la mirada de De Niro como Noodles, de James Woods, Treat Williams, Elizabeth McGovern, y una jovencísima Jennifer Connelly, la película contaba la historia de un grupo de chicos en el Nueva York de los italianos, sus comienzos en la delincuencia y cómo se van convirtiendo en amigos que acaban traicionándose. Célebre es la imagen de De Niro violando a la McGovern, o los chicos mirando por un hueco de la pared cómo baila la joven de las que se enamoran varios de ellos. Leone imprime su estética, la belleza que siempre rodeó su cine, para convertir esta película en un clásico del cine.
Leone falleció el 30 de abril de 1989, mientras preparaba el rodaje de Leningrado, de un infarto agudo de miocardio, debido a los problemas con la Warner Bros, debido a Érase una vez en América, ya que la productora quería acortar este largo filme en más de una hora.
Solo rodó siete películas como director, pero ya han quedado en la memoria de muchos cinéfilos, la mirada de Clint a Lee Van Cleef o la melancolía de De Niro, cuando vuelve a su hogar, después de un largo exilio y suena el Yesterday de Los Beatles. Leone, puro cine, que merece recordar.
